Kapan Obat COVID-19 akan Tersedia?

Ketiadaan obat pilihan untuk penanganan Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) menjadi salah satu determinan yang membuat kepanikan para warga dunia. Pasca diidentifikasi pertama kali pada bulan Desember 2019, para peneliti mulai berlomba dengan waktu untuk segera menemukan terapi terbaik untuk mengatasi infeksi SARS-CoV-2, virus penyebab COVID-19.

Tentu saja menemukan senyawa baru atau entitas yang benar-benar baru sebagai antivirus SARS-CoV-2 bukanlah perkara mudah. Perlu berbagai uji dan tahapan sampai akhirnya obat tersebut memasuki pasar dan dicobakan pada pasien. Itupun jika obat tersebut benar-benar berhasil ditemukan. Tulisan ini mencoba mengulas seluk-beluk proses drug discovery dan mencoba mengaitkannya dengan konteks pandemic COVID-19.

Dalam tulisannya di tahun 2018, Sandra O’Connell, seorang koresponden Irishtimes, menurunkan tulisan dengan judul “The long, costly, risky process of drug development” (1). Judul ini sudah dapat menjadi kesimpulan jalan terjal dan berliku dalam upaya penemuan obat baru. Waktu yang dibutuhkan untuk memulai proses skrining senyawa berpotensi obat sampai akhirnya memasuki pasar bisa mencapai lebih 10 tahun. Bahkan, untuk obat-obat tertentu, misalnya orphan drug (obat yang ditujukan untuk mengatasi penyakit-penyakit langka), waktu yang dihabiskan bisa mencapai puluhan tahun. Secara inheren, waktu yang panjang berkaitan dengan biaya yang harus dikeluarkan. Triliunan rupiah harus digelontorkan untuk memastikan obat yang sedang dikembangkan berhasil mencapai pasar. Tentu saja upaya drug discovery tidak selalu sukses menghasilkan produk. Sekitar 88% kemungkinan sebuah upaya penemuan obat akan gagal di tahap-tahap awal dan hanya menyisakan 12% kans untuk dilanjutkan pada uji klinik.

Tantangan yang dihadapi sangat beragam. Salah satu faktor utama adalah regulasi atau protokol pengembangan obat. Tentu saja protokol yang disusun oleh lembaga-lembaga pemegang otoritas, misalnya Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) di Indonesia dan Food and Drug Administration (FDA) di Amerika Serikat, harus dipatuhi oleh industri-industri farmasi karena sangat berkaitan dengan keamanan obat dan keefektifan obat yang sedang dikembangkan.

Menilik protokol yang ada, secara garis besar ada 2 uji yang mesti dipenuhi oleh drug manufacturer yaitu uji preklinik dan uji klinik. Uji preklinik adalah uji yang dilakukan dengan menggunakan hewan coba sebagai model uji. Data yang diperoleh dari uji preklinik harus dijadikan dasar sebelum melanjutkan pengujian pada manusia dalam protokol uji klinik. Puluhan eksperimen dalam uji preklinik harus dilakukan untuk melengkapi data terkait kandidat obat. Waktu yang dihabiskan untuk mengumpulkan data pada tahap ini berkisar antara 3-6 tahun.
Jika telah memenuhi kualifikasi uji preklinik, maka otoritas akan memberi izin pelaksanaan uji klinik. Terkait hal ini, BPOM telah mengeluarkan pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) di tahun 2016. Di tahap ini, setidaknya ada 4 fase yang mesti dilakukan.
Fase 1
Fase awal uji klinik ini memfokuskan observasinya pada aspek keamanan obat pada sukarelawan sehat. Jumlah sukarelawan yang dibutuhkan berkisar antara 20 – 100 orang. Fase ini tidak melibatkan pasien dengan penyakit target. Aspek drug-related problems, efek samping, toksisitas, menjadi parameter yang harus diamati. Secara tren, fase ini dapat diselesaikan di bawah 1 tahun.
Fase 2
Fase ini adalah fase awal dimana sukarelawan yang terlibat adalah pasien dengan penyakit yang dijadikan target dari obat yang sedang dikembangkan. Jumlah partisipan yang terlibat sekitar 100 – 500 orang. Fase ini bertujuan untuk melihat efikasi atau efektifitas obat yang dikaitkan dengan dosis dan frekuensi penggunaan. Pelaksanaan fase ini bisa mencapai 2 tahun.
Fase 3
Setelah melalui fase 2, fase selanjutnya adalah fase dimana populasi partisipan semakin besar. Dibutuhkan sekitar 1.000 – 5.000 partisipan untuk pelaksaan fase ini. Di fase 3, drug manufacturer melakukan perbandingan antara kandidat obat dengan obat yang telah digunakan sebagai terapi standar sambil tetap mengamati safety dan efficacy kandidat obat tersebut. Dibutuhkan waktu sekitar 1 – 4 tahun untuk menghasilkan data yang memadai.
Jika fase 3 telah dilewati, maka drug manufacturer mengajukan izin kepada otoritas terkait. BPOM di Indonesia atau FDA di Amerika Serikat akan melakukan review atas aspek keamanan dan efektivitas dari kandidat obat. Jika melulusi review ini, maka izin pemasaran diberikan.
Fase 4
Fase ini disebut juga post-marketing surveillance. Setelah diedarkan di pasar, pengamatan terhadap obat ini tetap harus dilakukan untuk melihat efek jangka panjangnya atau late effects yang terjadi pada pasien. 
Sesuai dengan yang telah disebutkan di atas, butuh waktu panjang untuk menemukan obat baru sampai akhirnya obat tersebut benar-benar berada di apotek dan sampai kepada pasien yang membutuhkan. Belum lagi dana yang dikeluarkan pun sangat banyak.
Lantas apakah ada protokol khusus yang disiapkan dalam pengembangan obat terkait dengan kasus-kasus emergency, misalnya COVID-19? 
Jawabannya tidak ada protokol khusus. Kasus emergency atau tidak, uji yang harus dilalui tetap terdiri atas uji preklinik dan klinik.
Lantas, apakah obat untuk COVID-19 akan tersedia di pasar belasan tahun kemudian sesuai ulasan saya di atas?
Tentu saja tidak…!
Paling tidak, ada 2 strategi yang dikembangkan dalam proses penemuan obat untuk kasus darurat seperti COVID-19 ini. Strategi ini perlu dilakukan dengan cepat mengingat sampai sekarang, WHO masih belum merekomendasikan obat pilihan untuk terapi COVID-19. Pengobatan yang ada sekarang masih mengarah pada pendekatan terapi asimtomatis.
Protokol konvensional
Pada strategi ini, protokol yang telah ada tetap diikuti dan ditaati secara lengkap (uji preklinik dan klinik). Tidak ada modifikasi berarti. Walaupun begitu, prosedur ini tidak berarti akan berlangsung panjang, utamanya pada kasus-kasus darurat seperti COVID-19 ini. Mengapa? Karena beberapa faktor penentu yang sering menjadi penghalang dalam upaya drug discovery telah dapat diselesaikan dengan lebih cepat.
Sebagai contoh, upaya skrining awal ratusan - ribuan kandidat obat yang dahulunya harus dilakukan bertahun-tahun, kini dapat diselesaikan dalam waktu yang relatif singkat dengan biaya yang lebih murah. Kemajuan teknologi telah menyediakan apparatus untuk membantu proses skrining ini. Teknik in silico (pengujian aktivitas senyawa tertentu melalui simulasi komputerisasi) dengan berbagai software telah memangkas waktu untuk proses seleksi kandidat senyawa menjadi lebih pendek.
Salah satu tantangan terbesar drug manufacturer dalam uji klinik jelas adalah ketersediaan sampel yang memadai. Fase 1, misalnya, memerlukan sekitar 20 – 100 partisipan. Kebutuhan akan jumlah partisipan pada fase ini biasanya bukan menjadi masalah besar. Industri farmasi dan contract research organization (CRO) biasanya tidak menghadapi kendala berarti untuk menghadirkan jumlah partisipan pada fase ini. 
Kendala ketersediaan partisipan sering dihadapi pada fase 2. Fase ini membutuhkan pasien sebagai sukarelawan 100 – 500 orang. Dalam kondisi normal, “mencari” pasien dengan penyakit yang sesuai dengan target obat bukanlah hal mudah. Namun, jika bercermin pada kondisi terkini, terdapat ratusan ribu orang yang telah divonis positif COVID-19. Hal ini berarti populasi pasien yang dapat menjadi partisipan relatif terpenuhi. Begitu pula dengan fase 3 yang membutuhkan ribuan pasien. 
Availabilitas partisipan inilah yang seringkali membuat drug discovery dapat berlangsung puluhan tahun, utamanya pengembangan orphan drug dimana jumlah pasiennya sedikit, sehingga perlu waktu lama untuk memenuhi jumlah minimal yang disyaratkan oleh protokol yang ada.
Hal lain yang juga menjadi tantangan adalah ketersediaan biaya pengujian. Pada situasi saat ini, masalah ini relatif dapat segera terpenuhi mengingat banyak lembaga atau pemerintah yang bersedia berkolaborasi demi untuk ditemukannya obat atau senyawa anti COVID-19 dalam waktu sesingkat mungkin.
Salah satu kandidat terapi yang sedang mengalami proses pengembangan obat melalui protokol ini adalah vaksin. Vaksin merupakan sediaan biologi yang dapat mengandung mikroorganisme yang telah mati atau dilemahkan, fragmen protein atau toksin mikroba tersebut. Vaksin dapat memicu aktifnya imunitas dapatan (acquired immunity) yang berperan penting dalam membunuh virus yang menyerang di masa akan datang. Laporan WHO tanggal 20 Maret 2020 (2), ada 2 kandidat vaksin yang telah memasuki uji klinik fase 1. Adapun sekitar 40 kandidat vaksin lainnya masih dalam tahap uji preklinik.
Drug repurposing atau drug repositioning
Istilah ini mengacu pada pemanfaatan obat yang telah berlisensi dan beredar di pasaran untuk mengobati penyakit atau kondisi yang bukan merupakan indikasi utamanya. Strategi ini diambil untuk berbagai tujuan. Salah satunya adalah memperpendek waktu penelitian senyawa obat baru sekaligus menekan biaya yang dikeluarkan.
Langkah awal untuk menentukan drug repurposing yakni dengan pendekatan in silico. Jika diperoleh bahwa senyawa tersebut dicurigai berpotensi digunakan untuk mengobati penyakit tertentu, maka senyawa tersebut memasuki pengujian spesifik in vitro (misalnya, pengujian pada kultur sel) dan in vivo (pengujian pada hewan coba) (3).
Jika uji-uji ini memberikan hasil yang menjanjikan, maka langkah selanjutnya adalah memasuki pengujian secara klinik pada manusia. Jika protokol konvensional mensyaratkan agar uji klinik dimulai dari fase 1, maka pada pendekatan drug repurposing, uji klinik fase 1 dapat dilewati mengingat obat yang akan diujikan merupakan obat yang telah beredar sebelumnya. Artinya, obat ini memiliki rasio keamanan yang relatif telah diketahui. Oleh karena itu, pengujian dapat langsung dilakukan pada uji klinik fase selanjutnya.
Untuks konteks COVID-2, beberapa obat akan dan sedang dikembangkan melalui pendekatan drug repurposing. Sebagai contoh, klorokuin fosfat dan hidroksiklorokuin yang selama ini diketahui sebagai anti malaria. Beberapa penelitian in vitro melaporkan potensi senyawa ini untuk membunuh virus SARS-CoV-2 (5,6). Berdasarkan data-data yang ada, maka FDA dan beberapa otoritas lainnya sedang mempertimbangkan pengujian obat ini memasuki ke uji klinik. 
Obat lain adalah ritonavir dan lopinavir. Sebelumnya, kombinasi kedua obat ini digunakan untuk mengatasi kasus Middle-East Respiratory Syndrome Corona Virus (MERS-CoV). Pada awalnya, kombinasi ini memberi harapan, walaupun belakangan kedua obat ini dianggap tidak efektif dalam meningkatkan tingkat kesembuhan pasien COVID-19 (7,8).
Para peneliti dan industri farmasi terus berlomba untuk menguji kandidat-kandidat obat yang dianggap dapat menjadi jalan keluar terhadap pandemi COVID-19 ini. Jika sukses, ahli memprediksi kandidat vaksin COVID-19 baru dapat digunakan pada bulan November tahun ini. Mari kita terus berharap dan berdo'a agar bisa lebih cepat dari itu.
Salam
Manchester, 22 Maret 2020

Referensi
  1. Gns HS, Gr S, Murahari M, Krishnamurthy M An update on Drug Repurposing: Re-written saga of the drug’s fate. Biomedicine and Pharmacotherapy. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.11.127
  2. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020;10.1093/cid/ciaa237
  3. Liu, J., Cao, R., Xu, M. et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020;10.1038/s41421-020-0156-0
  4. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2001282.
  5. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - The Search for Effective Therapy. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMe2005477.


Komentar

Postingan populer dari blog ini

Cytokine Storms: Bukan Sembarang Badai

Rokok Vs COVID-19